干细胞药品发展现状研究
撰文│张婷 左为
编辑│陈圆圆
审校│汤红明
2017年8月30日，全球第一个Car-T药品，Novartis公司的Kymriah(CTL019)率先获得美国FDA审批，用于难治性或复发性急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）儿童及青少年患者。紧随其后，于10月18日，Kite公司的Yescarta（KTE-C19）也获得美国FDA审批，用于既往接受二线或多线系统治疗的复发性或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者的治疗。这两个重磅新闻的掀开了全球细胞药品的序幕。2017年也因此成为新一代细胞治疗的元年。
本文将着重介绍细胞药品近年来国内的政策法规、申报进展以及干细胞药品的行业现状。
01
细胞药品政策法规
作为一个“新鲜事物”，细胞药品在国内的监管政策一直奉行着边学习边进步、谨慎放开的态度。经不完全统计，近年来，药监局、卫健委等监管机构相继出台了如下表所列的几十条细胞治疗相关政策法规或读物：
干细胞和免疫细胞自2015年起，经历了从按照医疗技术监管向按照药品监管的历史转身。特别是2017年12月颁布的《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》（试行）相关问题解读第一次真正地明确了细胞制品可按药品申报。自此，细胞治疗开始了卫健委主导监管的“技术”以及药监局主导监管的“药品”两条腿走路的监管模式。在下图中我们按照时间顺序列出了对于细胞治疗较为关键的若干政策：
02
细胞药品申报
2017年12月中国第一个细胞药品，金斯瑞生物技术公司旗下子公司南京传奇的LCAR-B38M CAR-T获得NMPA受理，并于2018年3月获得临床试验批件。这也标志着中国以Car-T、干细胞为代表的新细胞药品时代的开始。
Car-T和干细胞被作为生物制品管理。整个申报过程中的最大难点就是药学部分。幸而，药审中心（CDE）的审评员与申请人持续进行着非常紧密的沟通交流。就像焦红局长说的，“我们的药品审评机构也进一步加强了与申请人的沟通和交流机制，来指导我国细胞治疗产品的规范有序的研发申报，推动和促进我国细胞治疗领域的健康和发展。目前细胞治疗技术正处于重大的科学技术革命性突破的前夕，其广阔的应用前景正在成为未来保障人民健康的重要的新的希望。”“但是我们要看到，发展之路任重而道远，此类先进的技术产品的研发和临床应用，企业和研发者将面临产品质量控制难度大、临床试验设计方案要求高、相关的不良反应和并发症处理困难、长期潜在风险不确定等各种挑战。而我们监管部门也需要进一步积累相关的经验，完善相应的政策制度和相关的技术指南。由于细胞治疗类产品不同于传统的药品，所以其研发的模式、产业的转化和监管的相应要求，需要在实践中不断探索和完善。”
目前国内已有数十个细胞药品临床试验批件，其中干细胞药品19个（如下表所示）。除吉美瑞生下属江西仙荷的REGEND001自体回输制剂以及西比曼公司一款产品为自体干细胞外，其余均为异体干细胞。除REGEND001之外，其他均为间充质干细胞(MSC)产品。
03
干细胞药品全球行业现状
据不完全统计，截止目前，全球仅有19款干细胞产品获批上市（如下表所示），有超过200种干细胞疗法候选药品正在开发中。作为行业风向标，美国和欧盟批准上市的7款干细胞产品中仅1款异体间充质干细胞(MSC), 其它6款均为自体来源的成体干细胞（non-MSC）。全球范围内暂无多能干细胞(胚胎干细胞或iPS)产品获批上市。
而国内外大型药企也早已看准这一赛道，开始积极布局干细胞领域：
2014年，诺华公司先后多次股权权投资Regenerex，Gamida等公司干细胞项目（non-MSC）；
2015年， 赛诺菲宣布联合 Evotec 开发基于干细胞(non-MSC)的糖尿病治疗药品；
2017年，礼来公司宣布与Sigilon达成一项糖尿病干细胞疗法(non-MSC)合作开发协议；
2018年，天士力控股集团完成Mesoblast股权投资及干细胞产品（MSC）引进，后续又完成对爱萨尔、吉美瑞生等干细胞公司的股权投资；
2018年，九芝堂并购基金控股美国脑卒中干细胞产品（MSC）Stemedica，通过lisence-in方式获得国内临床批件；
2019年，复星医药引进海外ReNeuron干细胞治疗产品（non-MSC），用于脑卒中、视网膜色素变性的治疗；
2019年，勃林格殷格翰收购兽用干细胞治疗产品，并于2020年实现产品上市；
2020年，拜耳公司先后收购BlueRock、CenturyTherapeutics和AskBio等干细胞（non-MSC）治疗产品公司，布局诱导性多能干细胞和基因治疗。
04
结语
干细胞药品正以方兴未艾的势头扑面而来。相信在不久的未来，其将在诸多未满足临床需求的疾病领域发挥越来越重要的作用。干细胞与基因治疗，与组织工程材料科学的结合，将是未来领域发展的重要方向。
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